體外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）技術(shù)從１９７８年第一例試管嬰兒誕生至今日趨成熟，但其總體治療結(jié)局卻不令人十分滿意。胚胎移植是治療周期中最為關(guān)鍵且獨(dú)立的一步，影響胚胎著床成敗的主要因素是胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性。子宮收縮會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性，因子宮肌層的收縮活動(dòng)，會(huì)影響子宮內(nèi)膜運(yùn)動(dòng)波形及頻率，從而影響內(nèi)膜血流灌注，引起子宮內(nèi)膜容受障礙；子宮收縮活動(dòng)還可能將移植的胚胎排出宮腔，故減少子宮收縮有助于胚胎著床［１－２］。藥物性減少子宮收縮現(xiàn)已成為ＩＶＦ－ＥＴ的一個(gè)研究方向。目前為止，β受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑以及前列腺素合成酶抑制劑均未達(dá)到預(yù)期的臨床效果［３－４］。阿托西班是縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，臨床上現(xiàn)已用于早產(chǎn)保胎治療。其對(duì)子宮有高度特異性，對(duì)其他系統(tǒng)幾乎無作用，使其較β受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑等其它抑制宮縮藥物更安全、有效，且無胚胎毒性［５］，現(xiàn)已成為治療自發(fā)性早產(chǎn)的一線用藥［６－７］，也成為胚胎移植中用藥的很好選擇。本文概述阿托西

１子宮收縮對(duì)ＩＶＦ－ＥＴ的影響

影響胚胎著床的因素中，已經(jīng)公認(rèn)胚胎質(zhì)量是最為關(guān)鍵的因素，但高質(zhì)量胚胎也必須有與之同步的子宮內(nèi)膜，也就是子宮內(nèi)膜容受性要好。子宮內(nèi)膜容受性是指內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力。就本文所討論的內(nèi)容而言，改善子宮內(nèi)膜容受性包括干擾縮宮素／ＰＧＦ２α系統(tǒng)、減少子宮收縮并增加子宮內(nèi)膜血液灌注［８－９］。目前，研究學(xué)者們致力于通過減少子宮收縮活動(dòng)以達(dá)到改善子宮內(nèi)膜容受性的目的。眾所周知，控制性超促排卵（ＣＯＨ）周期中，ｈＣＧ日雌二班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應(yīng)用。醇水平明顯超生理劑量，ＩＶＦ－ＥＴ中這種超生理濃 度的雌二醇水平會(huì)誘導(dǎo)子宮局部縮宮素及其受體產(chǎn)生，并間接引起ＰＧＦ２α的生成和釋放，這一過程類似于分娩前狀態(tài)，以上機(jī)制使得ＩＶＦ移植前子宮收縮活性約是自然周期排卵前的６倍［１０］。取卵后孕酮起主導(dǎo)作用，表現(xiàn)對(duì)子宮收縮的抑制作用，子宮收縮會(huì)逐漸減輕，約在取卵后第５天（Ｄ５）～第６天（Ｄ６）子宮達(dá)到近乎靜止?fàn)顟B(tài)，這也是囊胚移植成功率相對(duì)較高的原因之一。但限于胚胎體外培養(yǎng)條件的嚴(yán)苛、不同實(shí)驗(yàn)室條件的差異以及病人自身?xiàng)l件等原因，目前臨床上還有很大部分是于取卵后第三 天（Ｄ３）或第二天（Ｄ２）進(jìn)行胚胎移植，而這一時(shí)期仍可觀察到明顯的子宮收縮［１］。

胚胎移植過程本身的操作會(huì)刺激陰道或?qū)m頸，引起子宮局部縮宮素的產(chǎn)生及ＰＧＦ２α的釋放，使子宮收縮活性增加。Ｍｅｎｅｚｏ等［１１］用美蘭液模擬胚胎移植過程，觀察到美蘭液被排出到陰道內(nèi)。有研究顯示胚胎移植１ｈ后，只有＜５０％的胚胎停留在宮腔內(nèi)，１５％的胚胎被排出到陰道內(nèi)。所以在胚胎移植過程中，應(yīng)于超聲引導(dǎo)下進(jìn)行移植、選用軟移植導(dǎo)管、操作盡量輕柔并進(jìn)行黃體支持等，以減少子宮因受額外刺激引起的收縮加強(qiáng)。子宮收縮在胚胎著床過程中有重要作用，胚胎移植過程中３０％的患者會(huì)出現(xiàn)子宮收縮加強(qiáng)，這部分患者的胚胎著床率（ＩＲ）及臨床妊娠率（ＣＰＲ）僅為胚胎移植時(shí)子宮相對(duì)安靜患者的１／３［１］。這些均提示，用藥物抑制胚胎移植過程中的子宮收縮增強(qiáng)，可能是一種潛在改善ＩＶＦ－ ＥＴ治療結(jié)局的方法。

２阿托西班

阿托西班是一種縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，縮宮素受體與加壓素Ｖ１Ａ受體的結(jié)構(gòu)相似。當(dāng)縮宮素受體被阻斷時(shí)，縮宮素仍然可通過Ｖ１Ａ受體發(fā)揮作用，所以需同時(shí)阻斷以上兩種受體作用途徑，單一拮抗一種受體不能有效抑制子宮收縮。這也是β受體激動(dòng)劑、鈣離子通道阻滯劑和前列腺素合成酶抑制劑不能有效抑制子宮收縮的主要原因之一?？s宮素還會(huì)刺激ＰＧＦ２α的生成和釋放，進(jìn)而引起子宮平滑肌及子宮動(dòng)脈收縮。阿托西班作為縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和二者相似，且與受體有高度親和性，競爭性結(jié)合縮宮素和加壓素Ｖ１Ａ受體，從而阻斷縮宮素和加壓素的作用途徑，減少子宮收縮［１２］。

Ｎｉｋｏｌｅｔｔｏｓ等［５，１３］將大鼠分為妊娠組和非妊娠組，用等張肌肉傳感器記錄離體子宮肌層細(xì)胞收縮，證實(shí)予阿托西班后兩組子宮收縮的頻率及強(qiáng)度均降低。阿托西班作為加壓素Ｖ１Ａ受體拮抗劑，可通過擴(kuò)張子宮動(dòng)脈，減少由加壓素受體介導(dǎo)的血小板聚集作用，從而增加子宮內(nèi)膜血液灌注［８］，更有利于胚胎著床。Ｋａｌｍａｎｔｉｓ等［１４］用３Ｄ多普勒超聲觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)及血流分布情況，將２６個(gè)進(jìn)行胚胎移植的患者分為阿托西班組（ｎ＝１３）和非阿托西班組（ｎ＝１３），對(duì)患者行胚胎移植前和移植后３天超聲監(jiān) 測，觀察到阿托西班組子宮內(nèi)膜形態(tài)和血流特征更有益于胚胎移植。阿托西班還可以影響子宮電活動(dòng)，用子宮電監(jiān)視器（ＥＵＭ）對(duì)子宮電活動(dòng)進(jìn)行量化。早產(chǎn)子宮電活動(dòng)ＥＵＭ指數(shù)較沒有早產(chǎn)子宮電活動(dòng)明顯增強(qiáng)（Ｐ＝０．００１），持續(xù)予３３０ｍｉｎ靜脈滴注阿托西班后，ＥＵＭ指數(shù)下降，明顯減少子宮電活動(dòng)（Ｐ＜０．００１），從而使子宮內(nèi)環(huán)境更趨于平靜狀態(tài)［１５－１６］。Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ等［１７－１８］進(jìn)行的兔胚胎生物實(shí)驗(yàn)和人類精子活動(dòng)生物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：應(yīng)用５０倍的阿托西班治療劑量，不會(huì)影響兔胚胎細(xì)胞及兔囊胚孵化的百分比，且對(duì)人類精子也無毒性，所以阿托西班是一種較安全的胚胎期用藥。

３阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應(yīng)用

阿托西班ＩＶＦ－ＥＴ中的應(yīng)用是從反復(fù)植入失?。ǎ遥桑疲┑牟±_始的。在對(duì)ＲＩＦ原因的分析中，子宮收縮因素顯然不會(huì)作為首要因素去加以考慮的，在排除了其他更常見因素后，有作者注意到了這個(gè)因素。世界上首次將阿托西班應(yīng)用于胚胎移植過程的是Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ等［１９］人于２００７年完成的。患者為４２歲婦女，不孕１５年，經(jīng)７次共移植１２枚優(yōu)質(zhì)胚胎，包括８枚供卵胚胎，均未孕，屬ＲＩＦ的病例。于第８次ＩＶＦ－ＥＴ周期胚胎移植前１ｈ，用陰道超聲記錄子宮收縮活性，約１１次／４ｍｉｎ，靜脈滴注阿托西班１ｈ（１８ｍｇ／ｈ），移植前子宮收縮已降至７次／４ｍｉｎ，并觀察到子宮收縮的強(qiáng)度也有所下降。移植胚胎后繼續(xù)予阿托西班靜脈滴注２ｈ（６ｍｇ／ｈ），共予阿托西班３７．５ｍｇ。孕２９周成功分娩一男嬰和一女嬰。這一例獲得成功后，陸續(xù)有作者不斷擴(kuò)大樣本、變化分組方法及用藥方法，對(duì)阿托西班用于ＲＩＦ病例進(jìn)行臨床研究。Ｌａｎ［２０］等選擇７１個(gè)進(jìn)行解凍胚胎移植的ＲＩＦ患者，根據(jù)移植前子宮收縮頻率將病人分為：１組≥１６次／４ｍｉｎ和２組＜１６次／４ｍｉｎ。給予阿托西班治療后，兩組子宮縮頻率均有明顯下降（Ｐ均＜０．０１），且使得ＲＩＦ患者的ＩＲ和ＣＰＲ分別達(dá)到１３．９％及４３．７％，得到明顯提高。Ｃｈｏｕ等［２１］擴(kuò)大樣本且將患者分為用與不用及不同用藥方法組進(jìn)行研究，１５０個(gè)進(jìn)行胚胎移植的ＲＩ患者分為３組：１組（ｎ＝８０）不予處理；２組（ｎ＝４０）予單劑量阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ）；３組（ｎ＝３０）予阿托西班持續(xù)靜脈點(diǎn)滴３ｈ（１８ｍｇ／ｈ），移植后續(xù)予單劑量阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ）。結(jié)果為ＩＲ：２組（３０．２％）較１組（１１．８％）和３組（１５．９％）顯著增加（Ｐ＜０．０５）；ＣＰＲ：２組（３７．５％）較１組（１２．５％）和３組（２０％）無差異（Ｐ＞０．０５）；活產(chǎn)率：２組（３５％）較１組（１０％）和３組（１６．７％）顯著增加（Ｐ＜０．０５）。該研究表明，低劑量阿托西班可以提高ＲＩＦ患者的ＩＶＦ結(jié)局。張玥等［２２］繼續(xù)擴(kuò)大樣本研究，回顧性分析２４０個(gè)冷凍周期移植（ＦＥＴ）的ＲＩＦ病人，分為試驗(yàn)組（ｎ＝１２０）和對(duì)照組（ｎ＝１２０）。試驗(yàn)組于移植前１ｈ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，１ｈ勻速滴完。結(jié)果顯示兩組ＩＲ（試驗(yàn)組比對(duì)照組，２７．０％比１６．４％）和ＣＰＲ（試驗(yàn)組比對(duì)照組，５０．８％比２９．２％）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）。試驗(yàn)組與對(duì)照組流產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＞０．０５）。試驗(yàn)組活產(chǎn)率為４１．７％（５０／１２０），對(duì)照組為２０．８％（２５／１２０），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）。進(jìn)一步證實(shí)阿托西班對(duì)提高臨床活產(chǎn)率有意義。

鑒于ＩＶＦ新鮮周期超生理濃度的雌二醇水平可能會(huì)加重子宮收縮性特別是在取卵后第３天或者第２天移植的患者，有作者對(duì)此進(jìn)行了研究。Ｍｏｒａｌｏｇｌｕ等［２３］將１８０個(gè)首次行ＩＶＦ－ＥＴ、于Ｄ３進(jìn)行新鮮周期移植的患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ｎ＝９０）和對(duì)照組（ｎ＝９０）進(jìn)行安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)組于胚胎移植前１ｈ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，持續(xù)３ｈ；對(duì)照組予等量安慰劑，滴注時(shí)間相同。結(jié)果為ＩＲ（試驗(yàn)組比對(duì)照組，２０．４％比１２．６％，Ｐ＝０．０１）和ＣＰＲ（試驗(yàn)組比對(duì)照組，４６．７％比２８．９％，Ｐ＝０．０１）在給予阿托西班組中均有明顯提高。流產(chǎn)率有所降低（試驗(yàn)組比對(duì)照組，１６．７％比２４．４％，Ｐ＝０．０１），且沒有發(fā)現(xiàn)阿托西班的副作用及產(chǎn)前超聲檢查胎兒畸形的情況發(fā)生。

也有作者對(duì)阿托西班用于ＦＥＴ進(jìn)行研究。ＦＥＴ一般不存在超生理劑量雌激素對(duì)子宮收縮影響的問題。宋學(xué)茹等［２４］將１２０個(gè)進(jìn)行ＦＥＴ的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ｎ＝６０）和對(duì)照組（ｎ＝６０），進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)組于移植前３０ｍｉｎ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，持續(xù)２ｈ；對(duì)照組不予處理。結(jié)果顯示予阿托西班組ＩＲ和ＣＰＲ均明顯提高。早期流產(chǎn)率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即阿托西班的應(yīng)用沒有增加早期流產(chǎn)率。

還有其它醫(yī)學(xué)中心對(duì)阿托西班ＩＶＦ－ＥＴ中的臨床價(jià)值進(jìn)行研究，認(rèn)為阿托西班的應(yīng)用可以改善ＩＶＦ－ＥＴ的治療結(jié)局［１１，２５－２７］。但Ｎｇ等［２８］選取廣州、香港、胡志明市的８００個(gè)ＩＶＦ患者進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲研究中，將患者根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)名單分為試驗(yàn)組（ｎ＝４００）和對(duì)照組（ｎ＝４００）。試驗(yàn)組胚胎移植前３０ｍｉｎ予阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ），并持續(xù)靜脈點(diǎn)滴１ｈ（１８ｍｇ／ｈ）＋２ｈ（６ｍｇ／ｈ）；對(duì)照組予等量生理鹽水。結(jié)果顯示兩組活產(chǎn)率（試驗(yàn)組比對(duì)照組，３９．８％比３８．０％）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ＝０．６１２），且兩組ＩＲ、ＣＰＲ、持續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率及異位妊娠率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究中的３個(gè)中心得出結(jié)論相似，認(rèn)為阿托西班不能有效提高ＩＶＦ治療結(jié)局。

４ＩＶＦ－ＥＴ中阿托西班的應(yīng)用前景

初步的動(dòng)物及少量臨床實(shí)驗(yàn)表明阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中對(duì)支持胚胎著床有效，也有中心認(rèn)為其不能改善ＩＶＦ治療結(jié)局，因阿托西班價(jià)格昂貴，只有明確阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應(yīng)用價(jià)值，才能成為病人的選擇用藥，因此還需要開展多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以檢驗(yàn)阿托西班的臨床效果，尤其是在新鮮周期中的應(yīng)用價(jià)值。阿托西班若能有效減輕ＣＯＨ患者取卵后的子宮收縮，使Ｄ２、Ｄ３子宮能趨于近乎靜止?fàn)顟B(tài)以提高ＩＶＦ－ＥＴ的治療結(jié)局，會(huì)降低患者的治療費(fèi)用及更加滿足患者的心理預(yù)期。目前臨床上各中心移植過程中應(yīng)用阿托西班的劑量及時(shí)間并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且在胚胎著床（胚胎移植后１～３ｄ發(fā)生）后是否應(yīng)該繼續(xù)使用尚存在爭議，因此，研究人員應(yīng)開展梯度劑量及時(shí)間的大樣本、前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以明確能達(dá)到最佳治療效果的阿托西班的使用方式。

阿托西班的血漿半衰期較短及治療時(shí)間有限，能夠減少胚胎的藥物暴露時(shí)間，有效降低其副作用，因此會(huì)受到歡迎。阿托西班安全性在進(jìn)入早產(chǎn)治療許可前已進(jìn)行了廣泛研究［５］，但在胚胎著床這一新適應(yīng)證中，其是否存在潛在的胚胎毒性及對(duì)其他系統(tǒng)的副作用仍需進(jìn)一步臨床觀察和研究，應(yīng)針對(duì)阿托西班的妊娠結(jié)局進(jìn)行密切隨訪，追蹤新生兒活產(chǎn)率、畸形率及其他系統(tǒng)疾病患病率，開展大樣本隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以明確阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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責(zé) 任 編 輯 ：王 麗 娜

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